Ivermectin: ett mångfacetterat läkemedel har effekt mot , COVID-19

År 2015 hedrade Nobelkommittén för fysiologi eller medicin, i sin enda utmärkelse för behandlingar av infektionssjukdomar sedan sex decennier tidigare, upptäckten av ivermectin (IVM), ett mångfacetterat läkemedel som används mot några av världens mest förödande tropiska sjukdomar. Sedan mars 2020, då IVM först användes mot ett nytt globalt gissel, COVID-19, har mer än 20 randomiserade kliniska prövningar (RCT) spårat sådana slutenvårds- och öppenvårdsbehandlingar. Sex av sju metaanalyser av IVM-behandlings-RCT-rapportering under 2021 fann anmärkningsvärda minskningar av covid-19-dödsfall, med en genomsnittlig relativ risk för dödlighet jämfört med kontroller på 31% jämfört med kontroller. Under massbehandling av IVM i Peru minskade överdödligheten med i medelvärde på 74% under 30 dagar i sina tio stater med de mest omfattande behandlingarna. Minskningar av dödsfall korrelerade med omfattningen av IVM-fördelningar i alla 25 stater med p < 0,002. Kraftiga minskningar av sjuklighet med IVM observerades också i två djurmodeller, sars-cov-2 och ett relaterat betacoronavirus. Den angivna biologiska mekanismen för IVM, konkurrenskraftig bindning med SARS-CoV-2 spikprotein, är sannolikt icke-epitopspecifik, vilket eventuellt ger full effekt mot framväxande virala mutantstammar.Nyckelord: COVID-19, H. pylori, ivermectin, SARS-CoV-2, spikprotein

Införandet

Nobelpriset 2015 för upptäckten av ivermectin (IVM) och en antimalarial behandling var Nobelkommitténs första pris för behandlingsmedel för infektionssjukdomar sedan den 1952 för streptomycin [1]. En makrocyklisk lakonium av mångfacetterad styrka [2,3], IVM som distribuerats över hela världen sedan 1987 har gjort stora inbrytningar mot två förödande tropiska sjukdomar, onchocerciasis och lymfatisk filariasis [4]. Under året sedan IVM-behandlingen först tillämpades på covid-19 har ett annat globalt gissel [5], resultat från mer än 20 randomiserade kliniska prövningar (RCT) av IVM-behandling av COVID-19 rapporterats [2,6,7], med slutenvårds- och öppenvårdsbehandlingar av COVID-19 som utförs i 25 länder [2]. En sannolik biologisk mekanism har angetts vara konkurrensbindning med sars-cov-2 spikproteinställen, som granskats [8,9].

Nyligen genomförde Dr Satoshi Omura, Nobels medpristagare för upptäckten av IVM, och kollegor en omfattande översyn av IVM:s kliniska aktivitet mot covid-19, och drog slutsatsen att övervägandet av bevisen visade på stora minskningar av dödlighet och sjuklighet [2]. Vår granskning av dessa bevis, som uppdateras med beaktande av flera nya studier, stöder samma slutsats.

RCT för IVM-behandling och förebyggande av covid-19

Mer än 20 RCT för IVM-behandling av COVID-19 har hittills genomförts, som nämnts ovan. En sökning av Google Scholar för metaanalyser av IVM-behandlingsstudier av COVID-19 som visades 2021 [13] gav sju sådana studier som endast drog slutsatser från RCT [6,[14], [15], [16], [17], [18], [19]]. Den relativa risken för dödlighet med IVM- behandling jämfört med kontroller beräknad i fyra av dessa metaanalyser med hjälp av Cochrane-analysmetoden varierade mellan 0, 25 och 0, 37, med ett medelvärde på 0,31 [6,14,15,19]. De tre andra metaanalyserna rapporterade oddskvoter på 0,16, 0,21 och 0,33, med ett medelvärde på 0,23 [[16], [17], [18]]. Sex av dessa sju metaanalyser drog slutsatsen att det fanns en signifikant [ 6 ,[14], [15], [16]] eller möjlig [17 , 18] indikation på IVM: s effekt för att minska covid-19-dödligheten. Man fann inga tecken på IVM-effekt i sin första version [20], rapporterade en RR på 1,11 för IVM-behandling jämfört med kontroller, och fastnade med det fyndet även efter att ha ändrat detta RR-värde till 0,37 och korrigerat bytte behandling och kontrolldödsfall som det hade rapporterat fel för en studie [21] i en reviderad version [19]. Bland de senaste och mest omfattande av dessa sju metaanalyser rapporterades totalt 31 dödsfall bland 1101 försökspersoner i IVM-behandlingsgrupper och 91 dödsfall bland 1064 kontroller från 11 NKT, vilket innebär en 67% minskning av dödligheten, med en statistisk signifikans för en total effekt av p = 0,005 [16]. Den RCT som använde den största dosen IVM, 400 μg/kg på var och en av dagarna 1-4 [22], hade 2 jämfört med 24 dödsfall i behandlingen jämfört med kontrollgrupperna (n = 200 vardera).

En invändning som tidigare under 2021 hade framförts mot övervägandet av kliniska bevis för effekten av IVM-behandling av covid-19 som sammanfattats ovan var att ingen av dessa rct hade publicerats i vanliga peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter [23]. För att överbrygga denna lucka fanns dock publiceringen 2021 i tidskrifter från stora vetenskapliga utgivare av fem sådana rct för covid-19-behandling [[24], [25], [26], [27], [28]], som var och en uppvisade flera kliniska fördelar för IVM jämfört med kontroller, de flesta av dessa till statistisk signifikans vid p < 0,002. Också publicerad 2021 var tre andra RCT för IVM behandling av COVID-19: en som rapporterade kortare sjukhusvistelser för IVM behandling kort av statistisk signifikans (p = 0,08) [29], en annan som jämförde IVM med två andra läkemedelsbehandlingsgrupper men inte en placebogrupp och fann ingen fördel [30], och en ytterligare studie utförd i Cali, Columbia med förväxlingar mellan behandling och placebodoser som beskrivs nedan.

En annan invändning som har framförts mot RCT-bevisen till stöd för IVM-effekten var att studiepopulationerna var för små [31]. Ändå är det välkänt i klinisk prövningsdesign att mycket effektiva läkemedel kommer att fastställa statistiskt signifikanta resultat med mindre urvalsstorlekar, med större studiepopulationer som krävs för minimalt effektiva läkemedel [32,33]. Men för ett läkemedel med en mer blygsam RR på 75%, till exempel, skulle behandlings- och kontrollarmarna behöva mer än 3800 försökspersoner vardera för att ge samma statistiska signifikans [33]. Även om stora studiepopulationer är användbara för att screena för biverkningar (AEs) av nya läkemedel, ivm har använts säkert i 3,7 miljarder doser över hela världen sedan 1987 [2,3] och tolereras väl även vid mycket större doser än standard engångsdosen på 200 μg/kg [34,35]. Det har använts i RCT för COVID-19-behandling vid kumulativa doser på 1500 μg/kg [36], 1600 μg/kg [22] och 3000 μg/kg [37] under 4 eller 5 dagar med endast små procentandelar milda eller övergående biverkningar.

Bland dessa rcts som etablerade säkerhet för ivm-behandling med hög dos av COVID-19 var en som genomfördes i Cali, Columbia, med i allmänhet milda COVID-19-fall, medianålder 37, med endast ett dödsfall i kontrollgruppen [36]. Studien fann inga statistiskt signifikanta symptomförbättringar med IVM- behandling men rapporterade en slående anomali: AEs särskiljande för sin höga IVM- dos, som i studieprotokollet beskrivs som “säkerhetsparametrar” för dess IVM-användning, inträffade i nästan identiska takter i ivm- och placeboarmarna. Dessa inkluderade övergående incidenser av dimsyn (11, 3%, 11,6%) och yrsel (35,6%, 34,3%). Dessa indikationer på IVM-användning vid kontroller inträffade i och med att ivm-försäljningen över disk ökade kraftigt i studieområdet under studieperioden(kompletterande tabell 1). Ytterligare frågor om studiens behandlings-/kontrollgränser väcktes genom felaktig substitution av IVM mot placebo för 38 patienter, som upptäcktes av den ledande farmaceuten en månad efter det faktum (studie, s. 3; studieprotokolltillägg, s. 43). Dessutom bröts blindning genom användning av dextroslösningen som placebo för 64 kontrollpatienter (IVM smakar distinkt bittert), medan sammansättningen av ersättnings placebolösningen inte specificerades [38].

Till stöd för resultaten av IVM effekt vid COVID-19 behandling som sammanfattas ovan var indikationer på aktivitet mot SARS-CoV-2 i förebyggande studier. Tre rct utvärderade den profylaktiska effekten av IVM som administrerades till kohorter på 100 [22], 117 [39] och 203 [40] patienter som exponerades för COVID-19-patienter. Dessa studier, som alla använde IVM i doser på minst 150 μg/kg per vecka, rapporterade statistiskt signifikanta minskningar av covid-19-incidensen, med respektive RR på 20%, 26% och 13% jämfört med kontroller, och större minskningar av incidensen av måttliga och allvarliga fall. En annan RCT för förebyggande av covid-19 administrerade endast en dos IVM vid 12 mg (ca 150 μg/kg) till 617 försökspersoner dag ett av en 42-dagars observationsperiod, medan tre andra förebyggande regimer båda administrerades dagligen under den perioden [41]. IVM vid den enda låga dosen gav de bästa resultaten av dessa fyra regimer, med mycket statistiskt signifikanta minskningar på nära 50% i både symtomatisk COVID-19 och akuta luftvägssymtom kontra kontroller.Gå till:

Pages: 1 2 3